Deficiencias en las proteínas FLRT, posible clave para entender la esquizofrenia y el autismo

Los defectos en la formación y migración de las interneuronas o neuronas inhibidoras en la corteza cerebral, relacionados con trastornos como la esquizofrenia o los síndromes del espectro autista, podrían tener su causa en la pérdida de función de algunas proteínas de la familia FLRT (del inglés Fibronectin and Leucine Rich Transmembrane proteins). Así lo describe una investigación del grupo Neurobiología molecular y del desarrollo de la Universitat de Lleida (UdL) y el Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), recientemente publicada en la revista The Journal of Neuroscience. En el estudio también ha participado personal investigador del Instituto de Neurobiología Max Planck (Alemania).

La migración de las neuronas es un sello distintivo del desarrollo del sistema nervioso que permite reunirlas desde diferentes orígenes para montar circuitos neuronales funcionales. Existen dos tipos principales de neuronas, las excitadoras y las interneuronas. Estas últimas, a pesar de ser mucho menos abundantes, juegan un papel fundamental en la modulación y control de la actividad de las primeras. Las interneuronas inhibidoras de la corteza cerebral surgen en el telencéfalo ventral y migran tangencialmente en tres corrientes transitorias a la corteza antes de llegar al destino laminar final. Los defectos migratorios conducen a la interrupción de los circuitos inhibitius y a una hiperexcitabilitat neuronal, y están relacionados con aspectos de trastornos psiquiátricos como el autismo y la esquizofrenia.

"Cuanto más sabremos sobre cómo se desarrollan y funcionan las interneuronas, cuáles son los mecanismos moleculares implicados en la formación y mantenimiento de este circuito, más posibilitados tendremos de poder repararlas en situaciones patológicas", explica el profesor de la UdL y responsable del grupo Neurobiología molecular y del desarrollo, Joaquim Egea.

Las investigadoras y los investigadores han trabajado con ratones modificados genéticamente y han demostrado que los ratones con una pérdida de función de las proteínas FLRT2 y FLRT3 mostraban una distribución anormal de las interneuronas en la corteza cerebral durante el desarrollo que afectaba la disposición de algunas de ellas en el cerebro adulto. El mismo pasa cuando se ven afectados unos receptores de las proteínas FLRT llamados Unc5B y Unc5D.

"Proponemos que las FLRT actúen a través de los receptores Unc5 para controlar la distribución de las interneuronas corticales en un mecanismo que implica la repulsión celular", destacn las conclusiones del artículo. Estos resultados amplían el papel multifuncional de estos proteínas durante el desarrollo del sistema nervioso y permitirán avanzar en las investigaciones sobre trastornos psiquiátricos. "En el futuro sería interesante estudiar la asociación de variantes génicas de los FLRT con estas enfermedades", añade Egea.

Esta investigación ha sido posibles gracias a las ayuda dels Ministerio de Ciencia e Innovación (BFU2010-1805, BFU2013-48563-P, PGC2018-101910-B-I00, BES-2014-067618), las aportaciones de los proyectos FP7-PEOPLE-2011-CIG, PCIG9-GA-2011-293980 y la Max-Planck Society y la Jade Plus fellowship program 2011-2014.

Artículo de investigación:

Fleitas C, Marfull-Oromí P, Chauhan D, Del Toro D, Peguera B, Zammou B, Rocandio D, Klein R, Espinet C, Egea J. FLRT2 and FLRT3 cooperate in maintaining the tangential migratory streams of cortical interneurons during development. J Neurosci. 2021 Jul 23:JN-RM-0380-20. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0380-20.2021. Epub ahead of print. PMID: 34301831.