Bioquímica del estrés oxidativo

El grupo de Bioquímica del Estrés Oxidativo analiza la alteración de las funciones mitocondriales en la ataxia de Friedreich (AF), una enfermedad cardio-neurodegenerativa rara causada por niveles deficientes de frataxina, una proteína mitocondrial. Este déficit se debe a mutaciones (en su mayoría inserciones de tripletes GAA) en el gen FXN. Las características más importantes son, entre otras, la ataxia, la disartria y la hipertrofia cardíaca; algunos pacientes también desarrollan diabetes. 

Para estudiar esta patología, el grupo utiliza cultivos primarios de neuronas -obtenidas del ganglio de la raíz dorsal y del cerebelo- y de cardiomiocitos, que son los tejidos más afectados en esta enfermedad; también se utilizan líneas celulares de fibroblastos derivadas de pacientes para validar los resultados obtenidos en los cultivos primarios. También utilizamos un modelo murino (FXNI151F), con una mutación puntual que implica una reducción del 95 % en los niveles normales de frataxina y que recapitula alteraciones funcionales muy similares a las observadas en pacientes con AF.

A nivel molecular, hemos observado alteraciones en el proteoma y el transcriptoma mitocondrial. La dishomeostasis del hierro mitocondrial aumenta el estrés oxidativo, altera el estado redox de las proteínas y los lípidos e impulsa la ferroptosis. La alteración de la homeostasis del calcio y los niveles de transportadores de calcio mitocondriales y la apertura de poros mitocondriales también son consecuencias de la disminución de frataxina. Además, la función de los complejos I y II de la cadena de transporte de electrones disminuye, lo que perjudica la velocidad de la respiración y la síntesis de ATP. A partir de los resultados obtenidos, hemos analizado el potencial terapéutico de determinados compuestos: honokiol, forskolina y calcitriol (se llevó a cabo un ensayo clínico piloto en colaboración con el IDIBGI). Todos ellos mejoran las funciones mitocondriales y restauran los parámetros celulares alterados por la deficiencia de frataxina. En colaboración con la empresa Minoryx Therapeutics, también probamos la leriglitazona, un agonista del PPAR, obteniendo resultados alentadores. Por último, en colaboración con el Dr. Sánchez (CSIC-Granada) y el Dr. Magrané (Universidad de Cornell, EE. UU.), hemos establecido una estrategia terapéutica basada en la terapia de sustitución de proteínas utilizando péptidos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica unidos covalentemente a la frataxina.